绿叶制药新一代VMAT2抑制剂LY03015研究成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》学术期刊

绿 叶 制 药 集 团 自 主 研 发 的 新 一 代 囊 泡 单 胺 转 运 蛋 白2（VMAT2）抑 制 剂——LY03015的 研 究 结 果 于 近 期 发 表 在《European Journal of Medicinal Chemistry》学 术 期 刊 上.该 期 刊 由 法 国 化 学 学 会（French Société de Chimie Thérapeutique）出 版，是 一 份 高 影 响 因 子 的 全 球 性 权 威 学 术 期 刊. 文 章 发 表 页 面 截 图 VMAT2对 于 大 脑 中 所 有 生 物 胺 的 突 触 传 递 至 关 重 要，包 括5-羟 色 胺、去 甲 肾 上 腺 素、组 胺 和 多 巴 胺.由 于 其 在 中 枢 神 经 系 统 的 神 经 生 理 学 和 药 理 学 中 的 重 要 作 用，VMAT2被 认 为 是 各 种 中 枢 神 经 疾 病 领 域 的 重 要 治 疗 靶 点，如：迟 发 性 运 动 障 碍（Tardive Dyskinesia, TD）、亨 廷 顿 舞 蹈 病（Huntington’s Disease, HD）等. LY03015作 为 新 一 代VMAT2抑 制 剂，是 绿 叶 制 药 基 于 其 新 分 子 实 体/新 治 疗 实 体 技 术 平 台（NCE/NTE）研 发 的 创 新 化 合 物.在 开 发 过 程 中，研 究 团 队 设 计 并 合 成 了 一 系 列 新 的 二 氢 丁 苯 那 嗪（DTBZ）衍 生 物 类 似 物，从 中 评 估 并 筛 选 出 具 有 高VMAT2结 合 亲 和 力 和DA摄 取 抑 制 作 用 的 化 合 物13e（LY03015）. 该 化 合 物 不 仅 表 现 出 较 高 的 体 外 活 性，在 体 外 代 谢 稳 定 性、体 内DMPK研 究 中 均 展 现 了 很 好 的 成 药 性，与 现 有 治 疗TD和HD的 上 市VMAT2抑 制 剂 丁 苯 那 嗪（TBZ）、氘 代 丁 苯 那 嗪 和 缬 苯 那 嗪（VBZ）相 比，可 避 免 脱 靶 效 应 带 来 的 抑 郁 及 自 杀 风 险；具 有 更 理 想 的 消 除 半 衰 期，可 减 少 每 日 用 药 次 数；更 高 的 脑 组 织 分 布 和 更 低 的 心 脏 分 布，以 及 更 低 的hERG毒 性，可 在 临 床 使 用 中 保 持 疗 效 的 同 时 降 低 给 药 剂 量 并 减 少 心 脏QT间 期 延 长 的 风 险.有 望 成 为 更 安 全、更 有 效 的TD和HD治 疗 方 法. 具 体 研 究 结 果 如 下： DTBZ是TBZ在 体 内 的 主 要 活 性 代 谢 物，显 示 出 较 高 的VMAT2结 合 活 性.研 究 者 团 队 以DTBZ作 为 先 导 化 合 物，设 计 了DTBZ衍 生 物 类 似 物，并 通 过SAR研 究 进 一 步 改 善 其 对VMAT2的 结 合 亲 和 力.开 发 过 程 中，化 合 物13e（LY03015）表 现 出 比DTBZ更 显 著 的VMAT2结 合 亲 和 力（IC50=5.13 nM）； ​体 外 大 鼠 纹 状 体 突 触[3H]DA摄 取 试 验 结 果 表 明：13e表 现 出 比DTBZ更 显 著 的[3H]DA摄 取 抑 制 活 性（IC50=6.04 nM）； 微 粒 体 代 谢 稳 定 性 及DMPK研 究 显 示：化 合 物13e除 了 具 有 优 异 的 生 物 化 学 和 细 胞 抑 制 活 性 外，在 人 肝 微 粒 体 中 比DTBZ更 稳 定（T1/2=161.2 min和CLint（肝 脏）=8.6 mL/min/kg）； 雄 性SD大 鼠 单 次 口 服13e后，表 现 出 优 异 的 药 代 动 力 学 特 性，全 身 清 除 速 率（CL=3.2 L/h/kg）比DTBZ（CL=4.47 L/h/kg）低，口 服 吸 收 好，血 浆 消 除 半 衰 期 也 较 理 想（T1/2=2.29 h）； 对 大 鼠 自 主 活 动 影 响 的 研 究 表 明：口 服 给 药 后，化 合 物13e比DTBZ更 明 显 地 减 少 大 鼠 的 活 动 距 离（64.7% v.s. 48.4%, P < 0.05），说 明13e具 有 中 枢 活 性； 13e、VBZ和DTBZ在 脑 和 心 脏 组 织 中 的 分 布 数 据 表 明：给 药2小 时 后，13e在 大 脑 中 的 浓 度 比DTBZ（VBZ的 代 谢 物）高2倍；给 药6小 时 后 脑/血 比 为2.21，表 明 化 合 物13e具 有 良 好 的 脑 渗 透 性，这 与 其 在 减 少 大 鼠 运 动 方 面 的 作 用 一 致.值 得 注 意 的 是，VBZ在 心 脏 组 织 中 的 分 布 可 增 加QT间 期 延 长 的 风 险，而 口 服 化 合 物13e后6小 时，心 脏 中13e浓 度 仅 为VBZ浓 度 的 一 半.此 外，13e对hERG的 影 响 显 著 低 于VBZ（IC50 =6.51 μM ，VBZ IC50=1.7 μM）； 药 物 相 互 作 用 研 究 考 察 了 化 合 物13e对 主 要 细 胞 色 素P450的 抑 制 作 用，在100 μM浓 度 下 未 观 察 到 其 对CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活 性 的 明 显 抑 制 作 用. “以 上 研 究 结 果 初 步 证 明 了LY03015对 于VMAT2良 好 的 结 合 亲 和 力 和DA摄 取 抑 制 作 用，有 望 改 善 已 上 市 同 类 药 物 的 疗 效 和 安 全 性，具 有 较 高 的 潜 在 临 床 价 值.”该 研 究 论 文 的 通 讯 作 者、绿 叶 制 药 集 团 非 临 床 研 究 部 副 总 裁、新 药 发 现 研 究 部 负 责 人 田 京 伟 博 士 表 示：“TD和HD等 中 枢 神 经 疾 病 严 重 影 响 患 者 回 归 社 会 并 造 成 重 大 疾 病 负 担.结 合 这 些 亟 待 满 足 的 临 床 需 求，我 们 正 在 加 快 推 动LY03015在 中 国 和 美 国 进 入 临 床 阶 段，以 期 尽 早 为 广 大 患 者 提 供 新 的 治 疗 选 择.”

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