低分子化合物「OTS167」の米国における第I相臨床試験の進捗のお知らせ

平成 27年 6月 18日 各 位 神奈川県川崎市高津区坂戸 3-2-1 オンコセラピー・サイエンス株式会社 代表取締役社長 森 正治 （コード番号 4564 東証マザーズ） （問い合せ先） 取締役管理本部長 山本和男 電話番号 044‐820‐8251 低分子化合物「OTS167」の米国における第 I相臨床試験の進捗のお知らせ 当社にて実施中の低分子化合物 OTS167の米国シカゴ大学における固形がんに対する第 I相臨 床試験の進捗を報告いたします。 この度、本化合物を経口投与した際の消化管吸収性（バイオアベイラビリティ）の確認を目的 とした試験を本試験に追加することに関し、米国食品医薬品局 (FDA)およびシカゴ大学治験審 査委員会の承認を取得し、 試験実施に関わる諸手続きを完了しましたので、 お知らせいたします。 現在、本化合物は静脈内投与により、その安全性、有効性および薬物動態を確認する臨床試験 を実施しております。 今回の試験計画の追加は本化合物の更なる開発促進を目的としたものであ り、 本追加試験において一定量以上の吸収性が確認されれば、 現行の注射剤だけでなく経口製剤 を用いた臨床開発を進める予定でおります。 経口製剤は利便性が高いことから、 より多くのがん種において、 より短期間で本化合物の有用 性を検証できるものと期待されます。 OTS167 は、ゲノム包括的遺伝子解析により発見された新規キナーゼである MELK(Maternal Embryonic Leucine zipper Kinase) を標的としたものであり、がん幹細胞に対する効果が期待でき る新しい作用機序の分子標的治療薬です。 OTS167 は、すでに動物試験において、肺がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がんなどに対し、 強力な抗腫瘍効果が確認されています。今後、安全性に十分留意しつつ、引き続き本臨床試験を 継続いたします。 当社は、本臨床試験の進捗に応じ、研究開発費を計上してまいります。 なお、上記 OTS167をはじめとした当社の「研究開発の現況」につきましては、次ページ以降 をご覧ください。 以上 オンコセラピー・サイエンス株式会社 オンコセラピ ・サイエンス株式会社 研究開発の現況について 平成27年6月18日 1 オンコセラピー・サイエンス（オンコセラピー・サイエンス（OTS) OTS)がが目指すもの目指すもの 2 がんの治療法とOTS研究開発領域 3 OTSの革新的基盤技術にOTSの革新的基盤技術に 基づく「創薬モデル」基く 創 薬モデル」 4 OTSの革新的基盤技術 → 創薬モデル 1. 新鮮で多数の臨床検体（サンプル） 約１０００例以上の臨床検体（患者数 20 80 名/ がん種)- 約１０００例以上の臨床検体（患者数 20～80 名/ がん種) 2. がん特異的遺伝子の特定 ()- Laser Microbeam Microdissection(LMM) system がん細胞および正常細胞の遺伝子発現ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ構築 - 独自の cDNA マイクロアレイ解析 3. がん原性の確認 - siRNAによる阻害他の確認 4. 31のヒト正常臓器細胞における発現の確認 - 重要なヒト正常臓器細胞で発現していない 5 がん細胞・正常細胞の遺伝子をcDNA マイクロアレイ 解析 cDNA マイクロアレイ RNA amplification cDNA マイクロアレイ RNA腫瘍 がん細胞 aRNA Laser Microbeam Microdissection (LMM) 正常組織 aRNA正常細胞 RNA 32,000 遺伝子 RNA amplification 6 候補遺伝子の選択 がんにおける発現プロファイル 正常組織における発現プロファイル CRC85 CRC86 CRC123 CRC124 CRC128 CRC129 CRC154 CRC197 CRC199 CRC201 CRC219 LMMID Bone Marrow Lung Liver Kidney Heart Stomach Small Intestine Colon Pancreas Spleen Lymph Node Brain Spinal Cord Trachea Skeletal Muscle Fetal Brain Fetal Kidney Fetal Liver Fetal Lung Mammary Grand Prostate Salivary Grand Thymus Thyroid Testis Ovary Placenta Uterus C C C C C C C C C C C L B L L K H S S C P S L B S T S F F F F M S T T T O P U A0908 A1605 A0212 A5109 A2241 A2092 が ん 候 A4123 A5287 A0415 B0158 A7147 B7734 A2510 ん で 高発 現 候 補遺伝 子 A2510 A4236 A1065 B4036 B0338 C3838 C7939 現 する遺 伝 子 A0251 A1904 A2233 A2243 A8220 A8196 伝 子 A2239 7 7 腫瘍組織および正常組織両方の発現プロファイルに基づく候補遺伝子の選択 7 革新的基盤技術に基づく創薬モデルと研究開発 遺伝子関連 情報 低分子医薬 OTS167 OTS964等 創薬新規標的特定 がん細胞に発現し正常細胞に発 現しない網羅的遺伝子解析 OTS167 米国で第Ⅰ相臨床試験 OTS964等 臨床試験前の非臨床試験実施 遺伝子関連 遺伝子関連 遺伝子関連 情報 現しない網羅的遺伝子解析 データベース OTSGC A24等 がんワクチン 遺伝子関連 情報 遺伝子関連 情報 遺伝子関連 情報 情報 OTSGC-A24等 日本、アジアで臨床試験 他ペプチドワクチン導出済 抗体医薬 OTSA101OTSA101 フランスで第Ⅰ相臨床試験 8 OTSの創薬モデルに基づくOTSの創薬モデルに基づく 開発プロジェクト開発 ジク ト 9 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 10 低分子医薬の新規標的－創薬研究の進捗状況 創薬新規標的分子 MELK TOPK CDEF G 創薬新規標的分子： MELK, TOPK, C, D, E, F, G 終合 物 第 相 化合物 標的 標的評価 ヒット化合物の 同定 ヒット化合物から 最終化合物へ 最終化合物の 適正化 前臨床試験 第Ⅰ相 臨床試験 OTS167 MELK OTS964等 TOPK － C － D － E － F － G 出典： OTS社内資料 11 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 12 MELK特異的阻害 － OTS167 － がん幹細胞の維持に高発現したMELKが寄与している がん 自己複製OTS167 幹細胞 既存の抗がん剤耐性が高い 多くのがん細胞 既存の抗がん剤感受性が高い MELKの特徴  新規抗がん剤標的キナーゼである 新規抗がん剤標的キナ ゼである。  抗がん剤治療後の再発の原因の一つが、がん幹細胞といわれ、 OTS167はがん幹細胞に有効である。 13 OTS167 - MELK 阻害活性 - ● MELKに対して高い阻害活性 ・ IC50* =11 nM 80 100 OTS167 阻害曲線 ・ IC50 = 1.1 nM 既に承認されているキナーゼ阻害薬のIC50 エルロチニブ； タルセバ(中外)2 n M ( E G F R ) % Inhibition 20 40 60 80 ソラフェニブ； ネクサバール（バイエル）6 nM (c-Raf) スニチニブ； スーテント（ファイザー） 9 nM (VEGFR-2) イマチニブ； グリベック (ノバルティス) 25 nM (Bcr-Abl) Concentration (nM) 10-510-410-310-210-1 100 101 102 103 104 105 106 0 20 *ＩＣ50；半数阻害濃度。低い値を示す程阻害剤としての効果が高いとされる。 Co ce t at o ( ) ● MELK発現がん細胞に対して選択的に有意な細胞増殖阻害活性 A549 IC 50 = 8.9 nM （肺がん細胞；MELK発現） T47D IC 50 = 5.3 nM （乳がん細胞；MELK発現） 0.8 1.0 1.2umber DU4475 DU4475 IC 50 = 3.3 nM （トリプルネガティブ乳がん細胞；MELK発現） 22Rv1 IC 50 = 5.2 nM （前立腺がん細胞：MELK発現） HT1197 IC 50 = 120.0 nM （膀胱がん細胞；MELK非発現） 0.0 0.2 0.4 0.6Relative cell n 出典： Oncotarget, Chung et al, 2012 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 0.0 Compound (M) 14 OTS167の抗腫瘍効果（生体内腫瘍効果） OTS167は生体内でもMELK特異的な抗腫瘍効果 A549 ヒト肺がん細胞移植マウス (MELK 発現) No treatment PC14 ヒト肺がん細胞移植マウス (MELK 非発現)( 発現) 1000 OTSSP167 10 mg/kg p.o. Q.D. 500 コントロール（対照群） OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日 ( ) コントロール（対照群） OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日 800400 OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日 OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日 さ (mm3) (mm3) 400 600 200 300 腫瘍増殖 抑制効果なし 腫瘍の大きさ 腫瘍の大きさ 有意な腫瘍増殖 抑制効果を認める＊ 200 0 2 4 6 8 10 12 14 100 02468 1 0 1 2 1 4 抑制効果なし 腫 腫 治療開始日からの日数 治療開始日からの日数 出典： Oncotarget, Chung et al, 2012 ＊腫瘍増殖抑制効果Tumor growth inhibition (TGI): 124 % 15 OTS167第Ⅰ相臨床試験概要 臨床試験 第Ⅰ相臨床試験 臨床試験 第Ⅰ相臨床試験 適応症 進行性固型がん (標準療法不応) 治験薬 OTS167, MELK 阻害剤 投与経路 静脈内投与、経口投与投与経路 静脈内投与、経 投与 治験実施 病院 シカゴ大学病院 治験評価 主要評価項目: 安全性の確認 および安全な投与量の確認治験評価 項目 安全性の確認、および安全な投与量の確認 関連評価項目 - 薬物血中濃度他薬物動態の確認 - 生物指標物質の探索評価 16 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 17 TOPK特異的阻害 － OTS964 等－ がん細胞の分裂増殖に高発現したTOPKが寄与している G2 TOPK 細胞分裂開始 有糸分裂 Histone H3 p pp p OTS964等 有糸分裂 TOPK p G1細胞分裂 細胞分裂終了 TOPK p47 p97 p TOPKの特徴  新規抗がん剤標的キナーゼである。  細胞分裂阻害を標的とする抗がん剤は既に市場に存在しているが、それらは正常な細胞の分細胞分裂阻害を標的とする抗がん剤は既に市場に存在しているが、それらは正常な細胞の分 裂に働いているキナーゼを標的としている。一方TOPKはがん細胞特異的に高発現してがん細 胞を分裂させているので、ＴＯＰＫ阻害は副作用が少ないと考えられます。 18 OTS964（経口投与）の抗腫瘍効果 OTS964は経口投与でマウス６匹すべてのがんを消失 （有意な抗腫瘍効果） 腫瘍の大きさ 体重  LU99（ヒト肺がん細胞）を移植したマウス(6匹)  毎日1回、計14回、OTS964 100mg/kg 経口投与 （有意な抗腫瘍効果） 体重 1500 2000m3) コントロール（対照群） OTS964 100 mg/kg 経口1回/1日 タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日 1.3 コントロール（対照群） OTS964 100 mg/kg 経口1回/1日 タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日 1000 1500の大きさ(mm 1.1 1.2 体重比 0 500 0 7 14 21 28 腫瘍 の 0.9 1 0 7 14 21 28 体 0 7 14 21 28 治療開始からの経過日数 0 7 14 21 28 治療開始からの経過日数 ６匹中６匹で腫瘍消失 副作用（体重減少）兆候なし 出典： Sci Transl Med, Matsuo et al, 2014 , 社内資料 19 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 20 開発中のがんワクチン（パイプライン） 疾患 治験薬 治験 実施国 第Ⅰ相 第Ⅱ相 第Ⅲ相実施国 胃がん OTSGC-A24 アジア国際共同 医師主導治験 日本、韓国、 シンガポール 食道がん S-588410 （塩野義製薬と共同 開発） 日本 膀胱がん S-588410 日本、欧州 膀 頭頚部がん S-488210 欧州 ★登録終了 肝細胞がん ONO-7268MX1 日本 肝細胞がん ONO-7268MX2 日本 肝細胞がん 日本 大腸がん OCV-103/104 日本 ★登録終了 上記の図は平成27年3月31日現在、各医薬品候補物質に対して実施されている臨床試験（治験）を示した図であり、各相での進捗の程度を 矢印の長さによって表すものではありません。 21 ペプチドワクチン療法のメカニズム ①がん抗原ペプチドを 皮下投与する ②がん抗原ペプチドを認識する細胞障害性T細胞（CTL)が 活性化・増殖する CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTL CTLCTL ③がん細胞表面に提示されたペプチドを見つけた CTL が がん細胞を殺傷する がん細胞を殺傷する HLA分子 がん抗原ペプチド T細胞受容体=TCR 22 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 23 T細胞（リンパ球）の細胞表面に多数の分子（受容体や表面抗原） 左から 赤血球 血小板 白血球（リンパ球→ 細胞） 出典: Wikipedia, Electron Microscopy Facility at The National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick) 左から、赤血球、血小板、白血球（リンパ球→T細胞） 24 T細胞受容体（T-Cell Receptor=TCR）の多様性 １つのT細胞は１種類の抗原を認識する１種類のT細胞受 容体（TCR）を持ち TCRの種類は１０の１８乗に上る 容体（TCR）を持ち、TCRの種類は１０の１８乗に上る 25 TCR解析 ＝TCR遺伝子配列を解析する TCR遺伝子配列を解析することで、T細胞の配列変化を 把握して（免疫モニタリング） 診断に利用できる 遺 把握して（免疫モニタリング）、診断に利用できる TCR遺伝子配列 次世代シーケンサー(Illumina MiSeq)を用いて次世代シーケンサー(Illumina MiSeq)を用いて、 数千万のTCRの情報を網羅的に解析 26 TCR解析による免疫モニタリング → 診断 治療前 治療後 抗原A特異的T細胞 抗原B特異的T細胞 がん縮小患者A が増患者B 治療継続 治療継続？ ？ がん増大患者B がん増大患者C 治療開始？ 治療開始？ 後TCR解析することで、治療前と治療後のT細胞の変化を把握して （免疫モニタリング）、がん免疫療法の診断に利用できる 27 TCR解析の適用分野  がんと免疫システムの理解 がん領域でのTCR解析の貢献がん  がんと免疫システムの理解  がん治療に適合する患者の選択 自己免疫 疾患  がん治療に適合する患者の選択  がん治療のモニタリングと評価 疾患 移植 感染症 アレルギー 28 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 29 OTSA101は滑膜肉腫に対する抗体医薬 選定基準： 正常組織には発現していない 滑膜肉腫に高頻度に高発現している 滑膜肉腫の細胞増殖に関与している 正常組織には発現していない 滑膜肉腫の細胞増殖に関与している 標的： Frizzled Homologue 10 (FZD10) プ7回膜貫通型レセプター 30 OTSA101の抗腫瘍効果 １回の投与で多くのマウスで腫瘍が消失（有意な効果） 25 ヒト滑膜肉腫細胞(SYO-1)を移植したマウス 90Y（イットリウム） ： 50 uCi、静脈内投与 非標識抗FDZ10 抗体(5匹) 20 25 率 mm3 コントロール (5匹) 90Y標識ヒトIgG抗体(5匹) 抗体(5匹) 15 体積比率 瘍体積260m 10 腫瘍体 開始平均腫瘍 90Y標識抗FZD10抗体(OTSA101) (30匹) 0 5 治療開 (30匹) 0 02 04 06 0 単回投与 日10 30 50 出典：AACR/JCA Joint Conference, 2010， 社内資料 31 OTSA101 臨床開発の状況 フランスにおいて滑膜肉腫患者を対象とした第Ⅰ相臨 床試験が進行中 床試験が進行中  ジャン イヴ ブレCLB教授 センタ 長（元欧州がん研究 ジャン＝イヴ・ブレCLB教授・センター長（元欧州がん研究・ 治療機構会長）主導 Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes=CLARA による研究費助成 欧州医薬品庁（EMA）、米食品医薬品局（ＦＤＡ）による オ ファンドラッグ指定推奨勧告を受けたオーファンドラッグ指定推奨勧告を受けた 32 OTSA101 臨床開発方針 滑膜肉腫における承認申請（欧米）を目指す 滑膜肉腫における承認申請（欧米）を目指す  第Ⅰ相の結果に基づきEMA/FDAと次相臨床試験を検討する 第Ⅰ相の結果に基づきEMA/FDAと次相臨床試験を検討する （オーファンドラッグ指定活用） 次相臨床試験は欧米を対象に、承認申請（ＮＤＡ）に必須の 臨床試験とし、次相臨床試験終了後の承認申請を目指す コンパニオン診断薬を開発し、他のがん種の追加適応 を検討するを検討する 33 OTSの創薬モデルに基づく開発プロジェクト 1 7つの新規標的 新規標的分子MELKを阻害するOTS167 新規標的分子TOPKを阻害するOTS964 2 がんペプチドワクチンの開発 2 TCR配列解析 3 新規標的分子抗FZD10抗体OTSA101 3 抗アミロイドβペプチド抗体KHK6640 34 抗アミロイドβペプチド抗体 －KHK6640 － アルツハイマー病の発症過程 当社子会社（イムナス ファ マ）から ・ Aβ 産生亢進 当社子会社（イムナス・ファーマ）から 協和発酵キリン株式会社へ導出し 協和発酵キリンが第Ⅰ相臨床試験実施中 β 産生亢進 ・ Aβ クリアランス減少 KHK6640： アルツハイマー病の患者に特有 のアミロイドβの異常凝集体と 特異的に結合して除去 特異的に結合して除去 Aβ凝集体量の低下に よるアルツハイマ 病の よるアルツハイマー病の 治療を期待 ＊１ Aβオリゴマー、Aβ線維 35 OTSの研究開発戦略と展望 36 OTSの研究開発戦略 • ＯＴＳ革新的技術基盤に基づく創薬モデルから 革新的技術基盤 基 く創薬 デル ら 新薬候補を継続的に創製する ⇒ ゲノム創薬 • 低分子医薬は、シカゴ大学を初めとする米国の優れた 大学・研究機関の専門医によって臨床試験を迅速に 大学・研究機関の専門医によって臨床試験を迅速に 遂行し、質の高い臨床データを取得する • がんワクチン領域では、がん特異的ペプチドワクチンおよび TCR配列解析事業を推進して、がん免疫療法に貢献 • 抗体医薬は、フランスで実施中のOTSA101の 第Ⅰ相臨床試験を着実に終了し 第Ⅰ相臨床試験を着実に終了し、 次相のより適切なデザインを目指す 37 展望（まとめ） １. 基礎研究の継続的な実施  当社独自＋シカゴ大との共同研究等 当社独自 シ 大 共同研究等 ２. 創薬研究の着実な推進 ⇒ ゲノム創薬  低分子医薬、がん特異的ペプチドワクチン、抗体医薬 ３ 臨床開発の確実かつ迅速な推進 ３. 臨床開発の確実かつ迅速な推進  当社独自＋提携先製薬企業  非臨床試験連携  非臨床試験連携 ４. 新規提携先の開拓および既存提携先との ４. 新規提携先の開拓および既存提携先との 提携事業の確実な推進  戦略的対話＋側面支援・後方支援  T細胞・B細胞受容体解析の事業化、画期的な免疫療 法の開発 38 展望（イメージ） 低分子医薬シカゴ大 シカゴ大 （共同研究）（共同研究） OTS 低分 医薬 がんワクチン （共同研究）（共同研究） 革新的 基盤 技術 当社 当社 提携先 提携先 製薬企業 製薬企業 抗体医薬 がん細胞に発現し 技術 ↓ ゲノム 当社 当社 製薬企業 製薬企業 創薬新規 ターゲット特定 がん細胞に発現し 正常細胞に発現しない 網羅的遺伝子解析 データベース＊ ゲ 創薬 当社 当社 ＊平成13年から25年にかけて実施した東京大学医科学研究所との共同研究の成果に基づく 39 本資料は、投資者に対する情報提供を目的として記載したもの であり、投資勧誘を目的としたものではありません。本資料発表 日現在の将来に関する前提、見通し、計画に基づく予測が含ま 日現在の将来に関する前提、見通し、計画に基づく予測が含ま れております。これらは現時点で入手可能な情報から得られた 当社の判断に基づくものであり、今後の経済情勢、市場の変動 等に関わるリスクや不確定要因により、実際の業績は予測と大 等に関わるリ クや不確定要因により、実際の業績は予測と大 きく異なる可能性があります。 当社の事業計画に対する評価及び投資に関する決定は投資者 ご自身の判断において行われるようお願いいたします ご自身の判断において行われるようお願いいたします。 40

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