ISTURISA® IS NOW AVAILABLE AS A MEDICAL TREATMENT FOR CUSHING'S SYNDROME IN GERMANY,

News Release     Isturisa® is now available as a Medical Treatment for Cushing's Syndrome in  Germany    With the oral cortisol synthesis inhibitor osilodrostat (Isturi sa®), a new therapy option for  medical  treatment  of  adults  with  endogenous  Cushing’s  syndrome  is  now  available  in  Germany as of July 15, 2020. 1 Isturisa® can contribute to alleviate the high burden of this  rare but serious and potentially life‐threatening disease.2 Results of the pivotal, multicenter,  randomised withdrawal, double‐blind phase III study LINC‐3 show that osilodrostat led to a  r a p i d  a n d  s u s t a i n e d  r e d u c t i o n  o f  c o r t i s o l  l e v e l s  a c c o m p a n i e d  b y  improvements  in  comorbidities,  clinical  symptoms  and  quality  of  life.  Furthermore  osilodrostat  was  well  tolerated.1,3    Puteaux, France, July 16, 2020 – Cortisol synthesis inhibitor osilodrostat (Isturisa®) is now available in  Germany as of July 15, 2020, as a promising new therapy option for medical treatment of adult patients  with endogenous Cushing’s syndrome (CS).1,4 Isturisa® was approved by the European Commission on  January 9, 2020.    The approval of Isturisa® (osilodrostat) is based on the result s of the pivotal phase III study, LINC‐3, in  which the efficacy and safety of osilodrostat in 137 patients w ith Cushing’s disease were assessed. A  significantly  higher  proportion  of  patients  with  Cushing’s  disease  treated  with  Isturisa®  maintained  normal mean urinary  free cortisol (mUFC) at the end of the  8‐we ek randomized withdrawal period  (week 34) versus placebo (86% vs 29%). Cortisol level control is the primary objective in the treatment  of  patients  with  Cushing’s  disease.  Thus,  the  study  successfully  met  its  primary  and  key  secondary  endpoint.1,3 Moreover, the results showed that osilodrostat resulted in a rapid and sustained reduction  of  mean  free  urine  cortisol  level s  maintained  during  the  48‐wee k  follow‐up  period.  This  was  accompanied by improvements in clinical symptoms, comorbidity and quality of life.    "Data from the LINC‐3 study underline the efficacy and safety o f Isturisa® in a prospective setting and  represent  a  significant  advance  in  the  treatment  of  patients  with  Cushing’s  disease,  a  serious  and  potentially  life‐threa t e n i n g  r a r e  d i s e a s e , "  c o m m e n t e d  P r .  R o s a rio  Pivonello,  Professor  of  Endocrinology  at the Federico II  University of Naples (Italy).  "I wou l d l ik e to tha nk all  pa tie nts who  participated in the LINC‐3 study and their families who helped  make this new and welcome therapy  option available for this underserved patient population."    The launch of Isturisa® is an addition to the Recordati Rare Diseases endocrinology portfolio which also  includes Signifor®, subcutaneous and intramuscular formulations , available across Europe, indicated  for the treatment of adult patie nts with Cushing’s disease for  whom surgery is not an option or for  whom surgery has failed, and for adult patients with acromegaly for whom surgery is not an option or  has not been curative and who are inadequately controlled on tr eatment with another somatostatin  analogue.5    High Burden of Disease and Impairment of Quality of Life  Cushing’s disease, the most common form of endogenous CS, is as sociated with high morbidity and  burden of disease.2 As a result, those affected suffer from considerable impairments in their quality of  life. In addition, the disease is associated with a large number of significant concomitant diseases as a  result of the excessively elevated cortisol levels. 2 These include metabolic syndrome, sleep disorders,  osteoporosis,  increased  susceptibility  to  infections  and/or  neu ropsychiatric  disorders  such  as  depression  and  anxiety.2  The  mortality  rate  is  correspondingly  higher,  in  particular  due  to  cardio‐ vascular complications. Without proper intervention to normalis e cortisol levels, the mortality risk in  patients with  Cushing’s disease is up to five times higher tha n in the general population. 2 Besides,  there  are  indications  that  negative  physical  and  psychosocial  c onsequences  of  chronic  hypercortisolism can persist a long time after remission.2 Because of these potentially life‐threatening  risks, rapid  diagnosis and treatment are necessary.2,6    Multidisciplinary Treatment with a Need for Optimization  CS or Cushing’s disease require experienced multidisciplinary teams and individual treatment.2,7 Therapy  goals are normalization of cortisol levels, improvement of clinical symptoms and quality of life as well as  reduction of comorbidity‐related risks.8,9    The primary treatment for Cushing’s disease is the surgical resection of the pituitary tumor. However,  a b o u t  a  t h i r d  o f  t h e  p a t i e n t s  d o  n o t  a c h i e v e  r e m i s s i o n  o r  p r e s ent  with  long‐term  recurrences  and,  therefore, they require further therapy. Possible therapeutic options are repeat surgery, radiotherapy,  bilateral adrenalectomy or medical treatments. The latter act either centrally on the pituitary gland or  peripherally on the adrenal gland by inhibiting steroid synthesis. They are also used to bridge the gap  between diagnosis of the disease and surgery or radiotherapy or  its onset of action, or when surgical  treatment is not an option.2,6,8,9    However, these medical treatments can only be used to a limited extent and/or can be associated with  serious disadvantages and risks. For example, up to 50% of patients with Cushing's syndrome fail to reach  normal cortisol levels with the currently available medical treatments, which in up to 28% of cases leads  to  dose  adjustment  or  therapy  discontinuation.  Thus,  there  is  an  unmet  need  for  more  effective  pharmacological interventions.2,8,9    The  introduction  of  osilodrostat  has  thus  opened  up  new  therape utic  options.  The  data  from  prospective  studies  with  a  well‐planned  design  indicate  that  this  active  ingredient  is  a  promising,  effective therapy option which is well tolerated.3,4    About Cushing’s Syndrome  Cushing's syndrome (CS) is caused by inappropriate and chronic exposure to excessive c ortisol levels.  The source of this excessive cortisol can be endogenous or exogenous (ie medication). Endogenous CS  is  most  commonly  caused  either  by  an  adrenal  gland  tumor  (approx.  15 %) , le a d i n g  t o  a n  e x c e s s i v e   cortisol secretion, or by a pituitary adenoma (ie a tumor of th e pituitary gland located in the brain)  s e c r e t i n g  e x c e s s i v e  a d r e n o c o r t i c o t r o p i c  h o r m o n e  ( A C T H ) ,  w h i c h  accounts  for  about  70%  of  cases.  Remaining 15% of cases are of other (ectopic) origin. 2,10,11 With a prevalence of 40 cases per million  inhabitants and an incidence of 1.2 to 2.4 per million per year  Cushing’s disease is a rare disease. 2,11  Women are affected about three times more often than men.2,7 The peak age is between the 4th and  6th  decade  of  life.11  The  disease  is  characterized by  various  long‐term effects  of glucocorticoids on  organs and tissues and can, therefore, be very heterogeneous. Clinical symptoms include stretch marks  on  the  skin  (striae  rubrae),  obesity,  muscle  atrophy  of  the  extremities,  moon‐shaped  face,  general  weakness,  osteoporosis,  glucose  intolerance,  arterial  hypertens ion,  wound  healing  disorders,  increased bleeding tendency and thromboembolic complications. However, many symptoms are non‐ specific and also appear in common diseases such as alcohol add iction, obesity or (poorly controlled)  diabetes mellitus. Because of the low specificity of symptoms CS is often diagnosed late in the course  of disease.6,10  Chronically  elevated  cortisol  levels  can  lead  to  serious  compli cations  and  comorbidities,  severe  impairment  of quality  of  life  and  increased  mortality.2,6 Therefore,  normalizing  cortisol  levels  is  the  main therapeutic goal.8,9 For most forms of CS surgical resection of the causative tumor is the primary  treatment option. In case of a r esidual tumor or relapse irradi ation is possible. However, symptoms  decrease  with  a  delay  of  several  months  to  years.  Medical  treatments  are  used  to  bridge  the  gap  between the diagnosis of the disease and surgery or until radiotherapy begins to work, as well as when  there  is  no  remission  due  to  these  procedures.  A  distinction  is  made  between  steroid  synthesis  inhibitors, which primarily act on adrenal gland, and substances, acting centrally on pituitary gland.6,8    About LINC‐3  LINC‐3 is a prospective 48‐week,  phase III, multi‐center study  to evaluate the safety and efficacy of  Isturisa® in patients (N = 137) with persistent or recurrent Cushing’s disease or with De Novo disease,  who are not eligible for surgica l therapy. The study consisted  of a 12‐week open‐label dose titration  period, followed by a 12‐week maintenant period and an 8‐week double‐blind, randomized withdrawal  phase in which eligible patients were randomized to receive 1:  1 osilodrostat or placebo, followed by  another  14‐week  open‐label  phase  with  osilodrostat.  The  primary  endpoint  was  the  proportion  of  randomized patients who maintained  complete response (mUFC ≤UL N with no dose increase above  the  level  at  week  26)  at  the  end  of  the  8‐week  randomized  withdrawal  period  (week  34).  The  key  secondary endpoint was the proportion of patients with normal m UFC at week 24 and with no dose  increase above the level established at week 12.1,3  The  primary  study  endpoint  was  reached:  significantly  more  pati ents  in  the  osilodrostat  group  m a i n t a i n e d  a  n o r m a l  m U F C  v a l u e  w i t h o u t  d o s e  i n c r e a s e  t h a n  i n  t he  placebo  group  (86%  vs.  29%;   p < 0.001) at the end of the 8‐week randomized phase (week 34). More than half of the patients (53%)  reached the key secondary endpoint of a normal mUFC value after the first 24 weeks of open therapy  with osilodrostat, without increasing the dose after week 12. T wo thirds (66%) of the patients had a  normal mUFC at the end of the 48‐week study. The reduction in c ortisol levels was accompanied by  improvements  in  cardiovascular  and  metabolic  parameters  (body  weight,  waist  size,  HbA1c,  blood  pressure). At week 48, 86% of th e patients for whom data were a vailable showed improvement in at  least one physical characteristic of M. Cushing.1,3  Osilodrostat  was  well  tolerated.3  The  most  commonly  observed  side  effects  in  LINC‐3  were  nausea  (42%), headache (34%), fatigue (44%) and adrenal insufficiency (51%).1    About Isturisa®  Isturisa® is a potent inhibitor of 11β‐hydroxylase (CYP11B1), the enzyme  responsible for the final step  of cortisol synthesis in the adrenal gland. Isturisa ® is taken twice daily and is available as 1 mg, 5 mg  and 10 mg film‐coated tablets. Please see the prescribing infor mation for detailed recommendations  for the use of this product.1    About Recordati Rare Diseases  The company’s EMEA‐headquarters is located in Puteaux, France, and its global headquarters is based  in Milan, Italy.  For a complete list of products, visit www.recordatirarediseases.com/products.  You  can  find  more  information  on  our  website  at  www.recordati.com a n d   https://www.recordatirarediseases.com/ or follow us on LinkedIn or Twitter for the latest company  news.    About Recordati Group  Recordati,  established  in  1926,  is  an  international  pharmaceutica l  g r o u p ,  l i s te d  o n  t h e  I t a l i a n  S t o ck   Exchange (Reuters RECI.MI, Bloomberg REC IM, ISIN IT 0003828271 ), with a total staff of more than  4,300,  dedicated  to  the  research,  development,  manufacturing  and  marketing  of  pharmaceuticals.  Headquartered in  Milan, Italy, Recordati has operations through out the whole of Europe,  including  Russia,  Turkey,  North  Africa,  the  United  States  of  America,  Canada,  Mexico,  some  South  American  countries,  Japan  and Australia.  An efficient field force of me dical representatives promotes  a wide  range of innovative pharmaceuticals, both proprietary and under license, in several therapeutic areas  including a specialized business  dedicated to treatments for ra re diseases. Recordati is a partner of  choice  for  new  product  licenses  for  its  territories.  Recordati  is  committed  to  the  research  and  development of new specialties with a focus on treatments for r are diseases.  Consolidated revenue  for  2019  was  €  1,481.8  million,  operating  income was  €  465.3  million  and  net  income  was  €  368.9  million.    The  source  language  in  which  the  original  text  is  published  is the  official  and  authorized  version.  Translations  are  included  for  a  better  understanding.  Only  the version  that  was  published  in  the  original language is legally valid. Therefore, compare the translated version with the original language  version of the publication.    For additional information:    Company Contact:   Claudia Limberger  Franchise Head Endocrinology ‐ Germany  E‐Mail: [email protected]  Tel.: +49 1522 8897110      References:  1 Isturisa® Fachinformation, Mai 2020  2 Pivonello R et al. Endocrine 2017; 56: 10–18  3 Biller BMK et al. Journal of the Endocrine Society 2019; 3 (Supplement 1): OR16‐2  4 Ferriere A, Tabarin A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34 (2): 101381  5 Signifor® and Signifor® LAR Fachinformation, Juni 2018  6 Petersen S. Diagnostik und Therapie des Cushing‐Syndroms. In: Endokrinologie Informationen; Sonderheft  März 2017: 38‐43  7   Lacroix A et al. Lancet 2015; 386: 913  8  Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807  9  Broersen LHA et al. Pituitary 2018; 21: 631  10 Nieman LK et al. Am J Med 2005; 118: 1340–1346  11 Pivonello R et al. Endocrine Reviews 2015; 36: 385–486

The release as fetched from its publisher. recordati.com ↗