北京科兴中维生物技术有限公司新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福 ® 临床研究数据汇总

北京科兴中维生物技术有限公司新型冠状病毒灭活疫苗克尔来福 ® Ⅲ期临床试验选择在南美洲的巴西、智利，东南亚的印尼和中东的土耳其这4个处于不同地域、各具特点的国家开展，形成了全球化的临床研究布局。自2020年12月底开始，各国的研究者陆续公布了临床研究数据，科兴中维也已经向世界卫生组织及批准疫苗使用的相关国家或地区的药品监管机构提交了详细的数据，相关机构在对这些详尽的数据进行审评基础上才陆续做出疫苗使用授权。 此外我们也已经在多个场合对主要数据进行了公布：除了各国研究者通过新闻发布会方式公布各自研究结果外，1月17日巴西国家卫生监督局以公开审评方式公布了巴西的数据；科兴中维公司于2月5日公布了经中国的国家药监局审定的巴西和土耳其研究数据；3月22日，科兴中维组织召开了新型冠状病毒灭活疫苗临床研究及应用国际学术交流会，邀请4个国家的研究者介绍了三期临床研究数据，40多个国家和有关国际组织的卫生部门专家、学者等参会。 【不良反应】 在境内外开展的 4 项临床试验中评价了本品的安全性，分别为在境内 18~59 岁和 60 岁及以上人群中开展的随机、双盲、安慰剂对照的 Ι/ Ⅱ期临床试验；在巴西 18 岁及以上医务人员中开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床保护效力试验，以及在境内开展的不同生产规模和不同人群的Ⅲ b 期临床桥接试验。每剂次接种后 0~7 天进行系统性安全性随访观察， 8-14/28 天采取受试者主动报告与研究者定期随访的方式收集不良事件，同时关注全程接种后 12 个月内发生的严重不良事件。 1. 本品临床试验不良反应发生情况总述 本品在境内外的系列临床试验共入组 14,572 名 18 岁及以上受试者，其中 7,658 名受试者至少接种 1 剂本品。所有受试者均已完成全程免疫后至少 28 天的随访，长期安全性访视尚在进行中。 按国际医学科学组织委员会（ CIOMS ）推荐不良反应的发生率分类：十分常见（ ≥10% ），常见（ 1% ～ 10% ，含 1% ），偶见（ 0.1% ～ 1% ，含 0.1% ），罕见（ 0.01% ～ 0.1% ，含 0.01% ），十分罕见（＜ 0.01% ）。按照 CIOMS 标准，汇总本品所有不良反应，进行如下描述： （ 1 ）接种部位不良反应 十分常见：疼痛 常见：肿胀、瘙痒、红斑、硬结 偶见：接种部位发热 （ 2 ）全身不良反应 十分常见：头痛、疲乏 常见：肌痛、恶心、腹泻、关节痛、咳嗽、寒战、瘙痒、食欲减退、流涕、咽痛、鼻充血、腹痛 偶见：呕吐、超敏反应、皮肤粘膜异常、发热、震颤、潮红、水肿、头晕、嗜睡 罕见：肌痉挛、眼睑水肿、鼻衄、腹胀、便秘、嗅觉减退、眼充血、潮热、呃逆、结膜充血 （ 3 ）不良反应严重程度 本品系列临床试验中观察到的不良反应严重程度以 1 级（轻度）为主， 3 级及以上不良反应的发生率为 1.31% 。 3 级及以上不良反应为接种部位疼痛、咳嗽、发热、头痛、咽痛、腹痛、头晕、嗜睡。 （ 4 ）严重不良事件（ SAE ） 截至 2021 年 2 月 3 日，尚未发现经研究者判断与接种本品有关的严重不良事件。 2. 本品境内外临床试验不良反应发生情况 （ 1 ）境内临床试验 境内 Ι/ Ⅱ 期以及 Ⅲ b 期桥接临床试验共入组 18 岁及以上受试者 2203 名， 1452 名受试者至少接种 1 剂本品（ Ι/ Ⅱ 期临床试验中剂量），其中 18~59 岁 1067 人（ 73.48% ）； 60 岁及以上 385 人（ 26.52% ）。所有受试者均已完成全程免疫后至少 28 天的随访，长期安全性随访尚在进行中。 本品全程接种后 28 天内不良反应以征集性反应为主；成人非征集性不良反应发生率为 1.50% ，老年人非征集性不良反应发生率为 1.30% 。 18~59 岁人群中 2 名受试者接种本品后发生了 3 级不良反应， 3 级不良反应发生率为 0.14% ，症状分别为发热和头痛。 Ι/ Ⅱ 期临床试验及 Ⅲ b 期桥接临床试验研究人群安全性数据详见表 1 。 表1 境内 Ι/ Ⅱ 期以及桥接临床试验不良反应发生情况 n （ % ） 年龄分组 18~59 岁 ≥60 岁 免疫程序 0,14 天 0,28 天 0,14 天 0,28 天 试验分组 本品 (N=923) n(%) 安慰剂 (N=84) n(%) 本品 (N=144) n(%) 安慰剂 (N=83) n(%) 本品 (N=260) n(%) 本品 (N=125) n(%) 安慰剂 (N=73) n(%) 总体不良反应 159(17.23) 15(17.86) 26(18.06) 14(16.87) 15(5.77) 25(20.00) 15(20.55) 征集性不良反应 152(16.47) 15(17.86) 26(18.06) 13(15.66) 13(5.00) 24(19.20) 12(16.44) 全身不良反应 93(10.08) 10(11.90) 16(11.11) 7(8.43) 8(3.08) 12(9.60) 9(12.33) 乏力 25(2.71) 7(8.33) 10(6.94) 2(2.41) 2(0.77) 4(3.20) 1(1.37) 发热 28(3.03) 1(1.19) 4(2.78) 2(2.41) 3(1.15) 4(3.20) 1(1.37) 肌肉痛 14(1.52) 1(1.19) 2(1.39) 3(3.61) 0(0.00) 2(1.60) 2(2.74) 腹泻 19(2.06) 1(1.19) 2(1.39) 1(1.20) 4(1.54) 1(0.80) 1(1.37) 头痛 13(1.41) 1(1.19) 3(2.08) 0(0.00) 1(0.38) 0(0.00) 0(0.00) 咳嗽 11(1.19) 0(0.00) 3(2.08) 0(0.00) 1(0.38) 1(0.80) 1(1.37) 恶心 7(0.76) 0(0.00) 2(1.39) 0(0.00) 0(0.00) 1(0.80) 3(4.11) 皮肤粘膜异常 4(0.43) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 厌食 2(0.22) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 2(0.77) 1(0.80) 0(0.00) 呕吐 2(0.22) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 急性过敏反应 0(0.00) 0(0.00) 1(0.69) 0(0.00) 0(0.00) 1(0.80) 0(0.00) 局部不良反应 77(8.34) 7(8.33) 15(10.42) 9(10.84) 7(2.69) 15(12.00) 3(4.11) 疼痛 71(7.69) 7(8.33) 15(10.42) 9(10.84) 6(2.31) 15(12.00) 3(4.11) 瘙痒 6(0.65) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 1(0.38) 0(0.00) 0(0.00) 肿胀 6(0.65) 0(0.00) 0(0.00) 1(1.20) 0(0.00) 1(0.80) 0(0.00) 红晕 2(0.22) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 1(1.37) 硬结 1(0.11) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 0(0.00) 非征集性不良反应 16(1.73) 0(0.00) 0(0.00) 2(2.41) 2(0.77) 3(2.40) 5(6.85) （ 2 ）境外临床试验 境外Ⅲ期临床试验共入组 18 岁及以上受试者 12,396 名， 6202 名受试者接种至少 1 剂本品，其中， 60 岁及以上 316 人（ 5.10% ）。所有受试者均已完成全程免疫后至少 28 天的随访，长期安全性随访尚在进行中。 Ⅲ期临床试验 18 岁及以上人群接种本品的征集性不良反应发生情况详见表 2 。本品非征集性不良反应发生率为 36.83% ，症状主要为流涕（ 7.01% ）、咽痛（ 6.93% ）、鼻充血（ 2.74% ）、腹痛（ 1.34% ）、头晕（ 0.66% ）。 本品所有不良反应严重程度均以 1 级和 2 级为主，严重程度为 3 级的不良反应发生率为 1.58% 。非征集性不良反应中较征集性新增严重程度为 3 级的症状包括：咽痛（ 0.03% ）、腹痛（ 0.03% ）、头晕（ 0.02% ）、嗜睡（ 0.02% ）。 表 2 巴西 Ⅲ 期临床试验征集性不良反应发生情况 n （ % ） 不良反应名称 本品 (N=6202) n(%) 安慰剂 (N=6194) n(%) 征集性不良反应 4536(73.14) 3714(59.96) 3 级 66(1.06) 69(1.11) 局部不良反应 3815(61.51) 2143(34.6) 3 级 4(0.06) 1(0.02) 疼痛 3742(60.34) 2014(32.52) 3 级 4(0.06) 1(0.02) 肿胀 359(5.79) 130(2.10) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 瘙痒 263(4.24) 181(2.92) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 红斑 241(3.89) 89(1.44) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 硬结 235(3.79) 67(1.08) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 全身不良反应 2999(48.36) 2947(47.58) 3 级 64(1.03) 69(1.11) 头痛 2128(34.31) 2157(34.82) 3 级 34(0.55) 46(0.74) 疲乏 989(15.95) 922(14.89) 3 级 12(0.19) 13(0.21) 肌痛 727(11.72) 648(10.46) 3 级 5(0.08) 10(0.16) 恶心 490(7.90) 522(8.43) 3 级 6(0.10) 6(0.10) 腹泻 492(7.93) 501(8.09) 3 级 8(0.13) 7(0.11) 关节痛 353(5.69) 321(5.18) 3 级 8(0.13) 3(0.05) 咳嗽 343(5.53) 322(5.20) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 寒战 309(4.98) 313(5.05) 3 级 1(0.02) 1(0.02) 瘙痒 263(4.24) 225(3.63) 3 级 1(0.02) 0(0.00) 食欲减退 217(3.50) 243(3.92) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 呕吐 61(0.98) 61(0.98) 3 级 3(0.05) 3(0.05) 超敏反应 58(0.94) 58(0.94) 3 级 2(0.03) 2(0.03) 皮肤粘膜异常 49(0.79) 42(0.68) 3 级 1(0.02) 0(0.00) 发热 9(0.15) 4(0.06) 3 级 0(0.00) 0(0.00) 【临床试验】 1. 保护效力试验结果 本品关键性Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的设计，分别在巴西 18 岁及以上医务人员和土耳其 18~59 岁健康人群中开展，用于评估本品在高危人群（接诊 COVID-19 患者的医务人员）和普通人群中的保护效力。主要研究假设为：在上述人群中按照 0,14 天程序接种 2 剂本品 14 天后，相较于安慰剂组的保护效力（ VE ） 95% 置信区间下限大于 30% 。巴西疫苗保护效力的主要分析方法基于人年发病率计算保护率，土耳其疫苗保护效力则基于发病率计算保护率。所有有效终点病例均经过终点判定委员会确认。 （ 1 ）巴西Ⅲ期临床试验 巴西 III 期临床试验目标人群为接诊 COVID-19 患者的医务人员，试验共入组 12,396 名受试者，获得 253 例监测期有效病例。按照 0,14 天程序接种 2 剂本品 14 天后预防由新型冠状病毒所致疾病（ COVID-19 ）的保护效力：对住院、重症及死亡新冠病例的保护效力为 100.00% （ 95%CI ： 56.37-100.00 ），对有明显症状且需要就医的新冠病例保护效力为 83.70% （ 95%CI ： 57.99-93.67 ），对包括轻微症状不需就医的所有新冠病例保护效力为 50.65% （ 95%CI ： 35.66-62.15 ）。接种本品受试者平均随访时间为 70.3 ± 25.6 天，随访中位时间为 73.0 天。 表 3. 巴西 Ⅲ 期临床试验 2 剂免疫 14 天后对 COVID-19 的保护效力（ PPS ） 分组 本品（ N=4953 ） 安慰剂（ N=4870 ） VE (%) (95%CI) 发病人数 暴露人年数 人年发病率 (%) 发病人数 暴露人年数 人年发病率 (%) 新冠病例 85 754.6 11.03 168 736.5 22.34 50.65 (35.66, 62.15) WHO-3 级及以上 * 5 755.6 0.66 30 737.9 4.07 83.70 (57.99, 93.67) WHO-4 级及以上 # 0 755.6 0.00 10 738.2 1.35 100.00 (56.37, 100.00) *WHO-3 级及以上：需要就医的新冠病例； # WHO-4 级及以上：需要住院治疗、重症及死亡病例，其中重症病例 5 例，死亡病例 1 例。 VE ：保护效力 （ 2 ）土耳其Ⅲ期临床试验 土耳其II 期临床试验目标人群为处于高风险的医护人员（ K-1 ）和处于正常风险的一般人群（ K-2 ），截至 2020 年 12 月 23 日，共完成 K-1 队列受试者入组 918 例， K-2 队列入组受试者 6453 例，总计 7371 例；其中 1322 例受试者完成两剂接种并进入第二剂接种后 14 天观测期。基于 29 例病例的分析结果显示，按照 0,14 天程序接种 2 剂本品 14 天后预防 COVID-19 的保护效力为 91.25% （ 95%CI ： 71.25- 97.34 ），结果详见表 4 。 表 4. 土耳其 Ⅲ 期临床试验 2 剂免疫 14 天后对 COVID-19 的保护效力 试验分组指标 本品（ N=752 ） 安慰剂（ N=570 ） VE (%) (95%CI 发病人数 发病率（ % ） 发病人数 发病率（ % ） COVID-19 3 0.40 26 4.56 91.25 (71.25- 97.34) 2. 免疫原性 本品免疫原性终点包括血清中和抗体阳转率和几何平均滴度（ GMT ）。阳转定义为免疫前中和抗体滴度 <1:8 者，免疫后中和抗体滴度 ≥1:8 ；或免疫前中和抗体滴度 ≥1:8 者，免疫后中和抗体滴度达 4 倍及以上增长。中和抗体测定采用细胞培养微量中和试验（细胞病变法）确定。 表 5. 18 岁及以上人群不同免疫程序中和抗体阳转率和 GMT （ 95%CI ）（ PPS ） 研究人群 试验分期 （免疫程序） 指标 2 剂免后 14 天 2 剂免后 28 天 18~59 岁 成人 Ⅱ期 （ 0,14 天） N 118 118 阳性人数 ( 阳转率 %) 109(92.37)(86.01,96.45) 111 (94.07)(88.16, 97.58) GMT 27.6(22.7,33.5) 23.8(20.5, 27.7) Ⅱ期 （ 0,28 天） N - 117 阳性人数 ( 阳转率 %) - 114(97.44)(92.69,99.47) GMT - 44.1(37.2,52.2) 60 岁及以上老年人 Ⅱ期 （ 0,28 天） N - 98 阳性人数 ( 阳转率 %) - 96 (97.96)(92.82, 99.75) GMT - 42.2(35.2, 50.6) 3. 交叉中和 基于80 名 26~45 岁受试者按照 0,14 天程序免疫前后的血清，对境内外流行的 12 种新冠病毒株（ CZ02 、 WZL 、 WGF 、 ZJY 、 SSH 、 JWL 、 ZYF 、 HAC 、 HJL 、 ZXZ 、 QHF 和 NOOR ）进行血清交叉中和检测。采用细胞培养微量中和试验（细胞病变法）进行血清中和抗体检测。结果显示，本品免疫后诱导机体产生的抗体具有交叉中和不同新冠病毒株（含 D614G 突变株）的能力，阳转率在 80.00%~100.00% 之间， GMT 在 15.4-46.7 之间。 关于未成年人组 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究 科兴中维新冠灭活疫苗在儿童及青少年人群中开展的Ⅰ / Ⅱ期临床研究于 2021 年 3 月 12 日揭盲，共入组 550 名 3~17 岁受试者，采用间隔 28 天的两剂免疫程序。 两剂接种后 28 天内，低剂量组、中剂量组和安慰剂组与疫苗有关的不良事件（不良反应）发生率分别为 25.57 ％， 29.03 ％和 23.68% ，组间发生率差异无统计学意义。不良反应严重程度以 1 级和 2 级为主，症状以接种部位疼痛为主，没有发生与疫苗有关的严重不良事件。 II 期临床研究中受试者两剂接种后 28 天，低剂量和中剂量组中和抗体阳转率分别为 96.77% 和 100% ，抗体几何平均滴度（ GMT ）呈明显量效关系，中和抗体水平显著高于成人和老人。对于 3~11 岁儿童，低剂量疫苗即可以诱导良好的免疫反应。 从获得研究数据到实际应用还有一些必要工作需要开展。药品监管部门需要对全部临床资料进行技术审评，修改说明书准予扩大使用人群。在此基础上，国家卫健委需要根据新冠疫情防控需求对免疫策略作出调整。 关于SINOVAC科兴 科兴控股生物技术有限公司（Sinovac Biotech Ltd.，SINOVAC 科兴）是一家总部位于中国、面向全球的生物制药企业，公司以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及相关生物制品的研究、开发、生产和供应，为全球疾病预防与控制提供疫苗产品和相关解决方案。 SINOVAC 科兴拥有多元化的疫苗产品组合，覆盖流感、病毒性肝炎、水痘、手足口病、脊髓灰质炎、狂犬病、破伤风和肺炎球菌性疾病等多个疾病领域。其中，甲型肝炎灭活疫苗孩尔来福 ® 、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（sIPV）和水痘减毒活疫苗已通过世界卫生组织预认证。 在新发突发传染病及公共卫生应急方面，SINOVAC 科兴积累了丰富的疫苗研发与产业化经验。公司曾针对SARS、H5N1、H1N1及COVID-19等重大公共卫生事件开展疫苗研发，并先后研制出全球首支SARS灭活疫苗（完成I期临床试验）、中国第一支大流行流感灭活疫苗（H5N1）盼尔来福 ® 、全球首支甲型H1N1流感疫苗盼尔来福.1 ® ，以及全球应用最广泛的新冠灭活疫苗克尔来福 ® 。 除已上市产品外，SINOVAC 科兴正持续推进创新研发管线，涵盖联合疫苗、重组蛋白疫苗，以及mRNA技术和抗体产品等新一代技术与产品平台，持续拓展在疾病预防与生物医药领域的技术布局。 秉持对创新与全球健康的长期承诺，SINOVAC 科兴持续深化与科研机构、国际组织及本地合作伙伴的合作，拓展全球业务布局。通过技术合作、本地化生产和产业协作，公司致力于提升高品质疫苗在全球不同地区的可及性，更好地满足当地疾病防控和医疗需求，并增强对未来公共卫生挑战的应对能力。

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